GDF-11

Le GDF-11 est un ligand sécrété de la superfamille du TGF-β. Il se lie aux récepteurs de l'activine de type II (ActRIIA/ActRIIB) et déclenche, via les récepteurs de type I, une cascade de signalisation intracellulaire SMAD2/3. Le domaine mature du GDF-11 est homologue à environ 90 % à la myostatine (GDF-8) ; tous deux activent en grande partie la même voie de signalisation, ce qui complique considérablement l'interprétation biologique et, en particulier, la mesure. Cette parenté étroite est la raison centrale pour laquelle les premiers résultats « spécifiques au GDF-11 » ont été ensuite remis en question – les anticorps/aptamères utilisés réagissaient en partie aussi avec la myostatine (réactivité croisée).

Le problème méthodologique central est la spécificité du dosage : en raison de la forte homologie entre le GDF-11 et la myostatine (GDF-8), les premières mesures basées sur des anticorps et des aptamères ne pouvaient pas séparer de manière fiable les deux facteurs. Des méthodes spécifiques ultérieures (p. ex. LC-MS/MS) ont en partie donné des résultats contraires quant à la dépendance à l'âge. Les résultats concernant le GDF-11 ne sont donc interprétables qu'en tenant compte de la méthode de mesure utilisée dans chaque cas.

En 2013, Loffredo et al. (Cell) ont décrit le GDF-11 comme un facteur circulant qui inverse l'hypertrophie cardiaque liée à l'âge chez la souris. En 2014 ont suivi Sinha et al. (Science) sur le muscle squelettique et Katsimpardi et al. (Science) sur le « rajeunissement » vasculaire et neurogénique du cerveau – des travaux issus notamment de l'entourage d'Amy Wagers, Richard Lee et Lee Rubin (Harvard). Ce récit du « sang jeune » a suscité un grand écho médiatique. À partir de 2015, des résultats contraires sont apparus : Egerman et al. (Cell Metabolism, 2015) ont rapporté que le GDF-11 augmente avec l'âge et inhibe la régénération musculaire, et ont signalé la réactivité croisée des réactifs de détection utilisés auparavant. Smith et al. (Circulation Research, 2015) n'ont trouvé aucun effet cardioprotecteur. Schafer et al. (Cell Metabolism, 2016) ont montré, à l'aide d'un dosage spectrométrique de masse spécifique, que le GDF-11 ne diminue pas avec l'âge chez l'humain. Depuis lors, les données sont considérées comme contradictoires.

• Cardiovasculaire (hypertrophie cardiaque liée à l'âge) : décrit à l'origine comme protecteur (Loffredo 2013), mais non confirmé dans des travaux indépendants (Smith 2015). Purement préclinique et contradictoire.
• Muscle squelettique/régénération : présenté initialement comme rajeunissant (Sinha 2014), rapporté à l'inverse comme inhibant la régénération musculaire et augmentant avec l'âge (Egerman 2015). Contradictoire.
• Cerveau/neurogenèse et vaisseaux : décrit chez la souris comme favorisant le remodelage vasculaire et la neurogenèse (Katsimpardi 2014) ; une confirmation indépendante chez l'humain fait défaut. Préclinique et non confirmé.
• Vieillissement/biomarqueur : la question de savoir si les taux de GDF-11 diminuent avec l'âge chez l'humain reste ouverte – des mesures spécifiques n'ont trouvé aucune diminution, mais en partie des associations avec la fragilité et un risque accru (Schafer 2016).

• Les données sont contradictoires : certaines études animales ont rapporté des effets favorables (cœur, muscle, cerveau), tandis que d'autres n'ont trouvé aucun effet ou des effets contraires.
• Dans des travaux précliniques, le GDF-11 a été associé à une inhibition de la régénération musculaire et à une réduction de l'expansion des cellules satellites (Egerman 2015).
• Des observations chez l'humain ont relié des taux plus élevés de GDF-11/myostatine à une comorbidité, à la fragilité et à un risque opératoire accru chez les patients cardiovasculaires âgés (Schafer 2016) – une association, et non une preuve d'effet.
• Aucune donnée clinique solide de sécurité chez l'humain issue d'études contrôlées n'est disponible.