Navepegritid

L'achondroplasie est causée par une activation permanente du récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3), qui freine la croissance en longueur des os au niveau des cartilages de croissance. Le navépégritide est une prodrogue : grâce à la technologie de transporteur TransCon (le même principe de base que pour la prodrogue de l'hormone parathyroïdienne, le palopégtériparatide), le peptide natriurétique de type C (CNP) actif est temporairement lié à un transporteur inerte et libéré lentement et régulièrement après l'injection, de sorte qu'une exposition au CNP soutenue s'établit sur l'intervalle hebdomadaire. Le CNP libéré se lie au récepteur B des peptides natriurétiques (NPR-B) présent sur les cellules cartilagineuses (chondrocytes) des cartilages de croissance et y augmente le cGMP et la signalisation de la protéine kinase G, ce qui contrecarre la signalisation FGFR3 suractivée dans l'achondroplasie et inhibe la voie de signalisation MAPK en aval (selon l'information produit de la FDA). Cela favorise la division et la maturation des chondrocytes et compense en partie la croissance en longueur perturbée. Élément conceptuellement décisif : la substance N'agit PAS au niveau de l'axe hormone de croissance/IGF-1, mais de façon paracrine directement sur le cartilage – et seulement là où les épiphyses sont encore ouvertes.

Le diagnostic d'achondroplasie doit être confirmé et les patients doivent avoir des épiphyses ouvertes. L'autorisation américaine a été accordée de façon accélérée sur la base du critère de substitution « vitesse de croissance annualisée » ; le maintien de l'autorisation dépend, selon l'étiquetage de la FDA, de la confirmation du bénéfice clinique dans des études de confirmation. Ce profil ne mentionne aucune dose, aucune concentration ni aucune étape de préparation/d'injection.

Le navépégritide est issu de la plateforme TransCon d'Ascendis Pharma, qui transforme des substances à action courte en une forme dépôt par liaison réversible à un transporteur inerte. Le développement a comporté l'étude de recherche de dose de phase 2 ACcomplisH (NCT04085523, début le 24 juin 2020, terminée) chez 57 enfants atteints d'achondroplasie âgés de 2 à 10 ans ; le critère principal était la vitesse de croissance annualisée à 52 semaines. A suivi l'étude pivot ApproaCH (NCT05598320, début en 2023) – une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez 84 enfants (2 à 11 ans) dans 10 centres de sept pays, enregistrée comme phase 2/3 et publiée comme étude de phase 2b (JAMA Pediatrics 2026;180(1):18-25, publication en ligne anticipée en novembre 2025, édition imprimée en janvier 2026 ; premier auteur R. Savarirayan ; résultats de l'étude publiés dans le registre le 14 juillet 2026). La FDA a accordé le 27 février 2026 une autorisation accélérée pour le Yuviwel ; selon le communiqué d'Ascendis du 6 avril 2026, le produit est depuis commercialement disponible aux États-Unis et doté d'une exclusivité de médicament orphelin de la FDA. En Europe, le CHMP a émis le 15 octobre 2026 une recommandation d'autorisation favorable ; la décision de la Commission européenne restait attendue à l'état du 24 octobre 2026 (attendue par le fabricant pour le quatrième trimestre 2026, premier lancement européen prévu en Allemagne au premier trimestre 2027 – indication du fabricant).